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Baigné depuis toute petite dans la musique, elle signe son premier contrat avec Epic/TUG à seulement 12 ans et a demandé vers 16 ans à renoncer à son contrat de se retirer pour achever ses études secondaires. Selon elle, cela lui a permis d'échapper au monde d'Hollywood afin d'acquérir sa propre expérience du vrai monde.
Elle a commencé sa carrière notamment en contribuant aux accompagnements vocaux de plusieurs morceaux du groupe R’n’B B2K. À ce moment même elle était connue pour être la prétendue « cousine de Lil Fizz », membre des B2K. Ce fut finalement une opération de marketing suggérée par Sony et Epic Records afin de promouvoir Aiko à travers B2K parce qu'ils étaient très proches.
Le , alors âgée de 20 ans, Jhéné Aiko, enceinte de O'Ryan, artiste et frère cadet du chanteur Omarion, donne naissance à sa fille Namiko Grandberry. Sa carrière vit un regain de popularité en 2013, grâce à sa collaboration avec l'artiste canadien Drake sur le titre From Time, présent sur l'album Nothing Was The Same. Elle est, par ailleurs, présente sur la tournée lancée par ce dernier.
En , Jhéné Aiko est victime d'un accident de voiture. Elle s'en sort avec de légères contusions et un poignet cassé.
Le , son opus tiré de l'EP Sail Out "The Worst", passe de troisième à premier sur Mainstream R&B / Hip-Hop Airplay. Avec cette réalisation, Jhéné Aiko est devenue la première artiste féminine à se classer au premier rang avec un premier single depuis que Jazmine Sullivan a atteint le même exploit avec "Need U Bad" en 2008. "The Worst" est également passé de quarante-septième à quarante-troisième sur le Billboard Hot 100 devenant la première sortie solo de Jhéné Aiko à atteindre ce rang dans les charts. La chanson a également culminé au rang onze sur le US Hot R&B / Hip-Hop Songs en 2014. Elle tourne sous la houlette du réalisateur Lawrence Lamont pour le clip de The Worst.
Le , elle dévoile son projet commun avec le rappeur Big Sean intitulé Tweenty88. Un album dont les mélodies abordent les joies et dérives d'un couple auto-destructeur. Suite à la sortie de l'album Twenty88, Jhené Aiko et Big Sean entretiennent une relation amicale mais Jhéné Aiko dément les rumeurs de couple avec le rappeur. En , Ils échangent un baiser sur scène dans le cadre de leur représentations.
